长期以来，中重度阿尔茨海默病始终缺乏可阻断病程进展的“杀手锏”，血脑屏障阻隔、人工药物载体毒副作用大两大难题严重制约脑病新药的研发。近日，由哈尔滨医科大学周钦、崔飞云团队构建的天然神经元外泌体核酸递送系统，以自体神经囊泡为载体搭载靶向RIPK3基因核酸药物，成功穿透血脑屏障，从源头抑制神经元坏死性凋亡。相关基础研究成果日前在线发表于国际知名期刊《Advanced Science》（先进科学），从而为千万中重度阿尔茨海默病患者带来希望曙光。
困境：人体血脑屏障困扰脑病治疗用药
阿尔茨海默病俗称老年痴呆，步入中重度阶段后，大脑神经元加快凋亡，患者记忆力完全衰退、丧失生活自理能力，病情恶化且不可逆。当前临床常规药物仅能短暂缓解健忘、躁动等外在症状，无法遏制神经细胞持续损伤。而人体天然存在的血脑屏障如同脑组织的“金刚罩”，人工合成药物均无功而返，难以抵达受损神经元发挥作用。
过往脑病递送药物多采用人工纳米颗粒作为载体，这类外源物质进入机体后极易激活免疫系统，诱发全身炎症、脏器损伤等不良反应，且突破血脑屏障效率极低，临床转化瓶颈突出。
破局：天然外泌体打造安全“药物速递”通道
据介绍，哈医大团队跳出人工载体研发思路，选取健康年轻神经元自身分泌的天然外泌体作为药物递送载体。外泌体是直径数十至数百纳米的细胞囊泡，本身就是神经细胞间传递信号的天然信使，生物相容性优异，不会被机体视作异物产生免疫排斥，有望从根源规避人工载体毒性隐患。
为提升脑组织靶向性，课题组成员在外泌体表面修饰特异性靶向小肽，如同为药物载体加装精准的导航系统。静脉给药后，外泌体可识别脑血管表面特异性受体，高效穿透血脑屏障，富集于大脑海马、皮层等病变核心区域，仅对靶向受损神经元起效，不干扰正常神经细胞生理功能。载体内部搭载的核酸药物，专门针对坏死性凋亡关键调控基因RIPK3发挥药效。
临床病理研究证实，中重度阿尔茨海默病患者脑组织内RIPK3基因异常高表达，持续激活神经元死亡通路，同步诱发大脑慢性炎症，形成“神经元死亡-炎症加重损伤”的恶性循环，是疾病持续恶化的关键开关。而核酸药物进入神经元之后，可特异性阻止RIPK3的异常表达，直接切断神经细胞坏死信号，为病程恶性循环按下“休止符”。
验证：创新安全可靠，未来应用前景可期
据了解，哈医大研究团队先后通过皮层类器官模型与阿尔茨海默病模型小鼠展开双层验证。体外类器官实验显示，外泌体介导下核酸药物入胞效率大幅提升，RIPK3基因表达显著下调，濒临坏死的神经元生理功能逐步恢复。动物实验结果显示：单次静脉注射后，外泌体自动富集于脑部损伤区域，脑组织炎症水平稳中有降，致病Tau蛋白缠结大量减少；存在严重认知障碍的模型小鼠学习、记忆能力明显恢复，空间识别、定向能力得到改善。
进一步的安全性评估数据表明，实验小鼠心、肝、肾等主要脏器未引发器质性损伤，血常规、生化指标维持正常，无过敏、全身炎症等人工载体常见不良反应，充分显示这种递送平台具备较强的通用性，仅需替换内部装载核酸序列，即可适配帕金森、创伤性脑损伤等多种中枢神经系统疾病，无需重新开发载体材料，由此大幅降低后续脑病新药研发成本与周期。
“尽管前景可期，但科研之路仍然漫长。”周钦、崔飞云两位教授表示，人脑皮质类器官缺乏血管化和系统性免疫交互，可能影响药代动力学与长期炎症反应；重复给药虽在啮齿动物模型中耐受良好，但累积免疫原性或脱靶效应的潜在可能仍需深入探究。未来尚需借助单细胞组学或多重成像明确勾勒RIPK3通路的细胞类型特异性调控图谱，进一步优化靶向精准度，以加快实现临床转化，打破中重度阿尔茨海默病缺少有效对因治疗药物的行业困境，为全球老年神经退行性疾病诊疗探索全新精准医疗路径。
衣晓峰 哈尔滨日报记者 董彤
编辑/初审：王剑青
复审：徐笑寒
终审：徐光胜
